FGFR2和会是精确肿瘤学中一类新兴的调养靶点，在多种实体瘤类型中均有发现。咱们对致癌机制以及分子靶点调养后果的想法，经常反应的是在常见肿瘤类型中出现的情况，这给在不常见肿瘤类型中出现的换取靶点的调养决策制定带来了挑战。本文阐述了1例原发性高档别浆液性输卵管-卵巢癌病例，该病例存在一种新式的FGFR2::IQCG和会，这是一种极为荒僻的肿瘤类型与和会类型的组合，况兼对福巴替尼（futibatinib）的反应额外蓦地。接头者回来了这种和会的潜在致病机制，并探讨了在具有换取结构变异的异质性肿瘤类型中，使用不同检测次第和检修诡计来瞻望靶向调养疗效时所靠近的挑战。

接头布景

FGFR2和会在部分胆管癌以及肺、乳腺、甲状腺和前线腺腺癌中较为常见，而在卵巢腺癌中较为荒僻，比较之下，FGFR2点突变或基因扩增在卵巢腺癌中更为常见。按捺现在，仅有另一例FGFR2和会阳性卵巢肿瘤的病例阐述。绝大大齐FGFR2断点会导致FGFR2 C结尾结构域截断，有充分的体外左证标明，非论是否与和会伴侣提供的二聚化结构域和会，这一截断齐能激活FGFR2。好意思国FDA已批准福巴替尼和佩米替尼用于调养FGFR2和会阳性胆管癌，此外，佩米替尼还被批准用于调养伴有嗜酸性粒细胞增多以及PDGFRA/PDGFRB或FGFR1重排或伴有PCM1::JAK2的髓系/淋巴系肿瘤。尽管它们的疗效因癌症类型而异，但对肝内胆管癌最为灵验，况兼肝内胆管癌在这种和会阳性群体中亦然占比最多的。

本文报说念了1例原发性苗勒氏管高档别浆液性癌病例，该病例存在一种新式FGFR2::IQCG和会 ，这是一种极为荒僻的肿瘤类型与和会类型的组合。在使用福巴替尼短期调养前后，该肿瘤对多线调养均阐扬出病情进展。接头者展示了随技艺推移陪同的分子检测完毕，以此行动一个起始，来更好地形容可靶向分子变异的接洽布景以及影响调养采用的身分。

临床阐扬

患者为别称62岁女性，起初被会诊为海外妇产科定约（FIGO）分期IIIC期原发性高档别浆液性输卵管-卵巢癌。患者吸收了剖腹探查术，包括全腹子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术及理念念的肿瘤细胞减灭术，随后吸收了六个周期的顺铂和紫杉醇腹腔及静脉化疗。调养前的标本无法用于分子接头。三年后，患者出现CA125值升高及腹膜复发。分子检测 panel（FoundationOne CDx）阐澄莹示，复发性肿瘤样本为同源重组过错（HRD），杂合性缺失（LoH）为20.3%（阈值>16%），微卫星踏实（MSS），且肿瘤突变负荷低（TMB；1 mut/Mb）。这亦然该患者FGFR2::IQCG和会的首次阐述。同期发生的分子变异包括20q11.21染色体上BCL2L1扩增、11q13.5上C11orf30（EMSY）扩增、3q26上PIK3CA/PRKCI/TERC扩增，以及TP53 p.F341fs*4突变（表1）。

表1

患者完成了六个周期的二线化疗，决策为卡铂蚁合脂质体阿霉素。完成二线化疗一年后，她出现第二次复发，随后吸收了第三个化疗决策，即六个周期的卡铂蚁合贝伐珠单抗，之后使用PARP遏制剂奥拉帕利进行保管调养，执续4个月，直至她出现第三次复发。此时，她的病情被认定为铂耐药，两个局限性病灶吸收了辐射调养。六个月后，她出现肝脾及盆腔复发，并干与了一项评估靶向叶酸受体的抗体-药物偶联物索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）的临床检修。在5个月内吸收8个周期的调养后，她的盆腔疾病出现进展，随后又干与了另一项评估PD - L1遏制剂阿替利珠单抗蚁合抗TIGIT抗体及贝伐珠单抗的临床检修。

干与该临床检修六个月后，她的腹膜疾病出现进展，随后她被纳入一项评估福巴替尼的临床检修，福巴替尼是一种对FGFR 1、2、3和4具有采用性的不成逆遏制剂。干与检修两个周期（1个月）后，由于小肠浆膜训诲瘤的间歇性滋长，她出现了小肠遏抑。她因此退出检修，并启动吸收第七种调养决策，即八个周期的培好意思曲塞和贝伐珠单抗调养。疾病再次进展后，她吸收了第八种调养决策，即紫杉醇/吉西他滨和贝伐珠单抗。其时，对新的组织活检样本再次进行了FoundationOne CDx检测。完毕清晰，HRD再次呈阳性（LoH为25.3%），微卫星踏实（MSS），TMB较低（4 mut/Mb）。再次阐明了FGFR2::IQCG和会和TP53突变，而之前阐述的基因扩增呈阴性，同期检测到两个新的突变，即NF1 c.7458 - 1G>A和RB1 p.N290fs*11（表1）。

在对后续化疗出现部分缓解后，影像学查抄清晰，在完成终末一次化疗3个月后，病情出现新的进展。于是启动罗致拓扑替康进行每周一次的化疗，但由于病情马上进展，1个月后不得不罢手。第二次分子panel检测所用的肿瘤组织，经免疫组化清晰HER2/neu抒发水平为+1 ，随后她吸收了11个周期的靶向HER2抗体-药物偶联物（德曲妥珠单抗）调养。该决策收场后，她干与了一项评估新式第二代靶向叶酸受体抗体-药物偶联物IMGN151的临床检修。病情再次进展后，患者吸收了单药每周一次的紫杉醇调养。最终，在起初被会诊为FIGO IIIc期输卵管-卵巢癌9年后，患者采用了姑息调养/临终怜惜。

分子发现

FGFR2::IQCG是一种新式和会，FGFR2的断点位于chr10:121480398（hg38）/10:123239912（hg19），IQCG的断点位于chr3:197946881（hg38）/3:197673752（hg19）。FGFR2的断点在其圭臬转录本NM_000141的第18番外显子上游337个碱基处，保留了FGFR2卵白酪氨酸激酶结构域（TKD）除终末一个氨基酸外的所有部分，根据2023年11月1日捕快的GenBank信息，该结构域涵盖第456 - 768号氨基酸（图1A）。IQCG的断点在第3番外显子上游1194个碱基处，该外显子的5'非翻译区（5'UTR）包含59个碱基（图1B）。假设剪接不受影响，和会卵白在碰到拒绝密码子前会在截短的FGFR2上添加五个氨基酸，即VTALL（图1C、D）。

图1

讨 论

不同剖解部位的FGFR2和会阳性肿瘤：

近期的高通量mRNA测序接头以及那例卵巢肿瘤病例涵盖了26份存在FGFR2和会的样本，其中21份样本中FGFR2行动5'端和会伴侣。在这21份样本里，有14份样本的断点与本病例瞻望的断点换取（表1）。cBioPortal中基于DNA或RNA的检测阐述列出了另外123例，共有141份检测完毕，其中71份阐述了断点坐标。肝内胆管癌病例险些占总病例数的三分之一（表2）。有33例是FGFR2行动5'端和会伴侣与非FGFR2伴侣和会，8例是FGFR2行动3'端和会伴侣与非FGFR2伴侣和会。有1例存在和会居品双向转录的RNA左证。另有2例存在基因内和会或倒位情况。阐澄莹示，在FGFR2编码区内共有55个独到的DNA断点，除6个断点外，迪士尼彩乐园诚招代理其余所有断点均位于圭臬转录本的第17号内含子中（图2）。

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表2

图2

有一例卵巢浆液性腺癌，其断点位于外显子2结尾，和会伴侣为USP10，而另一例则与本病例同样，断点位于内含子17，导致外显子18截断。

FGFR2和会的致病机制：

FGFR2变异对C结尾的外显子18影响尤为权臣。C结尾的变化存在多种激活模式：富含脯氨酸的Grb2联接基序缺失、与外部二聚化结构域和会，或者因截断或错义突变导致更围聚的YLDL基序（AA 770 - 773）缺失。

富含脯氨酸的基序（AA 807 - 814，在图1B中加粗清晰）可与Grb2联接，使FGFR2保管在基础磷酸化现象。其终末10个氨基酸的截断足以增强其组成型激活。该基序还能联接并阻拦近膜结构域（JMD；AA 428 - 441）与FRS2支架卵白联接。本病例中，C结尾和会伴侣提供的氨基酸小数，在结构上肖似于Lin等东说念主接头中的CTC3构建体这类无义变异，该变异阐扬出增强的FRS2联接才略和ERK磷酸化。

Cha等东说念主解释，Y770残基对于PLCγ的联接至关进攻，而L773残基对受体的内化必不成少，这与Lin的CTC3构建体清晰出增强的质膜定位气象相符。Cha还指出，协同突变会产生协同调治活性，这也佐证了本病例中包含YLDL基序额外卑劣的所有结构域缺失后具有驱动肿瘤发生的可能性。

对于激活FGFR2是否需要二聚化结构域这一问题仍存在争议。Lorenzi等东说念主发现，在转染了FGFR2::FRAG1的动物细胞系中，FGFR2活性增强。如今，FRAG1在东说念主类中的对应物被细则为PGAP2，但并无二聚化的左证。对于大大齐以TACC3和BICC1等行动3'端和会伴侣的情况，外部提供二聚化结构域这一假设是开荒的。然而，也存在一些例外，比如完好意思的FGFR2置于强启动子按捺之下，或者与像AFF3或FAM76A这类虽假设具有但未经实考阐明具有二聚化结构域的3'端伴侣和会。FGFR2::FAM76A的病例阐述尤为接洽，因为它发生在等分化浆液性卵巢癌中，且FGFR2的mRNA断点与本病例换取。源自该卵巢癌的细胞系中和会卵白抒发加多，细胞增殖加速，而泛FGFR遏制剂BGJ398（现名为英菲格拉替尼infigratinib）可遏制这种增殖。因此，FGFR2与非二聚化伴侣的和会可能驱动肿瘤滋长，且可用FGFR遏制剂进行靶向调养。

共同发生的潜在分子驱上路分：

在首次复发时，存在潜在驱动基因的扩增以及TP53的移码截断变异，这标明核型较为复杂。这些染色体臂的加多并非特定于某个分子亚组，况兼它们齐有可能是驱上路分。在第六次复发时，未检测到扩增，但检测到新的NF1和RB1功能缺失突变。无法获胜评估染色体臂加多和点突变相对于FGFR2和会的作用。值得详实的是，在初度复发和第六次复发的肿瘤中均发现了FGFR2::IQCG和会，这标明它有可能是肿瘤执续进展的驱上路分，不外由于空乏调养前的分子接头，无法判断它是否在原发性化疗耐药中起了作用。

检测次第的局限性：

结构变异相对于完好意思基因居品以及相对于所有其他分子变化的驱动后劲，对于调养决策的采用至关进攻，但只可进行波折解读。在RNA检测中，平时会阐述结构变异与完好意思拷贝的链计数，但必须将其与非肿瘤细胞中的抒发强度进行比较，以评估其功能敬爱敬爱。理念念情况下，非肿瘤对照样本应来自换取的组织类型，但此类组织不像血液或成纤维细胞那样容易获取。此外，一些肿瘤类型不存在已知的正常对应组织。而且，mRNA链计数不一定能反应卵白质的功能。全转录组分析是一种正交次第，它能从更高层面展示活跃的信号通路，有助于肿瘤分类。

变异是存在于所有肿瘤亚克隆中，仍是仅存在于部分亚克隆中，这是影响调养后果的另一个身分，而成例临床检测并不会阐述这一丝。只好通过单细胞测序或空间编码测序才能贬责亚克隆理解问题。比较之下，纯化核酸的下一代测序（NGS），仅在一种荒僻情况下，即肿瘤随机有几个阵势上不同的子区域，且其细胞核百分比计数与变异等位基因频率（VAFs）相匹配时，才能提供一个推断性的、不精确的亚克隆 - 突变映射。在瞻望药物靶点相对存在方面的这些局限性，冒昧不错解释为何调养后果有限，以及为何像本病例中那样时时更换调养决策。

靶向FGFR2调养的局限性：

很多5' FGFR和会阳性肿瘤对靶向FGFR疗法有反应，且本病例中的和会有充分左证扶持其致癌性。多项针对多激酶或靶向FGFR遏制剂的调养检修正在平淡招募由该和会界说的肿瘤类型，旨在接头不研讨组织学类型的调养后果，这不成幸免地使完毕向肝内胆管癌等常见肿瘤类型歪斜，同期糊涂了归为“其他”类别的肿瘤类型之间的互异。福巴替尼是一种不成逆的FGFR1 - 4遏制剂，在本病例中行动第六线调养药物使用。在一项针对31例“其他”肿瘤类型（包括1例卵巢癌）的I期剂量延伸接头中，它清晰出病灶大小有戒指变化。胆管癌队伍的客不雅缓解率较高（15.6%，95%CI 7.8% - 26.9%），尿路上皮癌队伍（15.8%，95%CI 3.4% - 39.6%）和胃癌队伍（22.2%，95%CI 2.8% - 60.0%）亦是如斯，而其他所有肿瘤类型的客不雅缓解率均低于10%。按分子变异分层时，FGFR2和会/重排阳性队伍的靶病灶削弱程度最大，其次是FGFR2突变、FGFR3突变和FGFR3和会/重排阳性队伍。然而，反应最澄莹的两个分子组主要由胆管癌组成，这污染了病因。调养反应欠佳的可能原因包括每种癌症类型特有的共同发生的分子驱上路分或肿瘤微环境，以及FGFR2的行动取决于其和会伴侣。

本文阐述了一例高档别浆液性苗勒氏原发性腺癌病例，该病例中FGFR2在围聚其C结尾的常见断裂点处与一种新的3′端伴侣发生和会，这是一种不常见的捎带这种和会的肿瘤类型。对接洽其断裂点及筹商翻译居品的文件回来标明，该翻译居品肖似于C结尾遏制结构域的早期截断，这意味着即使和会伴侣未提供稀奇的二聚化结构域，FGFR2卑劣的致癌通路也可能被激活。天然已知FGFR家眷受体酪氨酸激酶的激活变化对FGFR遏制剂有反应，但本病例在两个周期后因小肠遏抑拒绝了福巴替尼检修，这使得无法接续口服该药物。浆膜训诲灶的间隔期滋长与卵巢癌病例有限的检修完毕相符。FGFR遏制剂的疗效可能受肿瘤发展进度、亚克隆性，以及同期存在的致癌驱动因子（如含癌基因的染色体区域取得）的精确驱动后劲影响。需要更多捎带FGFR和会的肖似癌症类型病例，以阐扬靶向调养疗效有限的机制。

参考文件：

Sono R彩娱乐（中国）股份有限公司, Konecny GE, Zhang L. Case report: High-grade serous tubo-ovarian carcinoma with FGFR2::IQCG fusion and insights into targetability. Front Oncol. 2024 Dec 20;14:1514471. doi: 10.3389/fonc.2024.1514471. PMID: 39759134; PMCID: PMC11695219.